吸入一氧化氮治疗重及危重型新型冠状病毒感染的疗效与安全性的Meta分析

周永芳 付江泉 董文涛 房东海 胡晓纯

自2019年底开始，新型冠状病毒感染(简称“新冠病毒感染”)在全球持续流行，新的变异毒株不断出现[1-2]。虽然新型冠状病毒(简称“新冠病毒”)导致肺炎的具体机制尚未完全明确，但是根据现有病例报告、影像学检查和病理尸检等结果表明，新冠病毒一旦进入下呼吸道，可能会直接侵犯肺血管内皮细胞，导致血管麻痹、血管内微血栓形成、内皮脱落、通气血流比(ventilation/perfusion，V/Q)异常等一系列后果[3-4]，进而出现顽固性低氧血症和严重的呼吸衰竭。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是新冠病毒感染患者的主要特征[5]，表现为肺动脉高压和低通气区增加的肺内分流，从而需要普通氧疗、高流量吸氧、无创甚至有创机械通气以维持氧合。由于目前没有针对新冠病毒感染的特效抗病毒药物，故对重及危重型新冠病毒感染仍以支持性治疗为主。

针对ARDS，除了常规的俯卧位通气、小潮气量肺保护性通气策略、体外膜肺氧合等治疗手段外，吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide,iNO)也是一种治疗方式。NO是一种选择性的肺血管扩张剂，可通过改善V/Q及降低肺动脉压从而改善氧合[6-7]。既往关于非新冠病毒感染的ARDS患者使用iNO治疗的Meta分析发现，iNO可改善治疗后24 h内氧合，但是对于患者病亡率和住院时间却无明显影响[8]。重及危重型新冠病毒感染出现ARDS的患者的病理和临床表现早期主要为顺应性较好、低V/Q，虽然肺血管无缺氧收缩，但氧合仍会进行性下降，随后可能进展为典型的ARDS表现，即低顺应性、通透性增高性肺水肿、肺动脉高压等[9]，且新冠病毒感染出现ARDS的患者肺血管内皮损伤和微血栓发生率更高[10]。在新冠病毒感染患者中使用iNO治疗是否可以克服上述问题从而改善氧合及提高生存率尚不确定。此外，有研究发现iNO治疗兼具抗氧化、抗病毒等功能[11-12]，在非机械通气的新冠病毒感染患者中也可以使用。因此，本研究拟采用Meta分析对iNO治疗新冠病毒感染患者的有效性和安全性进行系统性评价。

一、文献检索策略

通过对中文数据库(中国知网、万方数据库、维普数据库)和英文数据库(PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane)进行检索，检索时限为2020年1月至2021年11月，语言为中文和英文。中文检索词：一氧化氮、新型冠状病毒。英文检索词：COVID-19、SARS-CoV-2、2019 novel coronavirus Disease、Nitric oxide、inhaled nitric oxide，用以上词作为主题词、自由词、运用逻辑符等制定检索式。

二、文献纳入与排除标准

1.纳入标准：(1)研究对象：根据世界卫生组织(WHO)的诊断标准确诊为新冠病毒感染[13]，并与iNOS治疗相关的文献；
(2)研究类型：随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)、前瞻性和回顾性的观察性研究；
(3)结局指标：氧合指数(PaO2/FiO2)、病亡率、需气管插管率、住院时间、病毒载量、并发症发生情况。

2.排除标准：(1)数据不完整的文献；
(2)综述类文献和单纯病例报告;(3)无法获得全文的文献。

三、数据提取和质量评价

事先制定需收集资料的表格，包括作者、发表时间、发表国家、患者性别、患者年龄、样本量、入选标准、iNO治疗方式、iNO治疗剂量和时间、结局指标、不良反应等。由2名研究者各自采集纳入文章内的相关资料。最后，交叉校对并整理资料，如有意见未能达成一致，则由第3人介入解决。

采用Cochrane系统评价手册5.0.2[14]对纳入的RCT研究进行质量评价，评价内容包含随机分配方法、分配隐藏方案、盲法、研究数据的完整性、选择性报告研究数据、其他偏倚来源，对以上每个项目做出“是”“否”“不清楚”的选择，以评判是否存在低、高度偏倚及偏倚不确定，若纳入的文献满足上述全部标准,则出现偏倚的概率最小,质量被评为“A”级；
若满足上述部分标准,则出现偏倚的概率为中度,质量被评为“B”级；
若完全不满足上述标准,则出现偏倚的概率最大,质量被评为“C”级。应用纽卡斯尔·渥太华量表(Newcastle Ottawa scale，NOS)评分对纳入的观察性研究进行质量评价，从研究对象选择、组间可比性、结果测量三大方面的8个项目对研究质量进行评价，对文献质量评价采用星级系统的半量化原则，满分为9分(可比性评分满分2分，其余1分)，得分在5分或以上的为高质量文献。

四、统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料分析结果以SMD和95%CI报告；
计数资料分析结果以OR和95%CI报告。统计数据的异质性运用I2值来判断：I2<50%时，则认为各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；
I2≥50%时，表示各研究间存在明显统计学异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析，采用敏感性分析探讨异质性原因。P<0.05为差异有统计学意义。

一、文献筛选结果

共检索到1869篇相关研究，经过筛选并阅读全文，最终纳入20篇英文研究(RCT研究2篇[12,15]，观察性研究18篇[16-33]，其中前瞻性研究6篇，回顾性研究12篇)，有7篇文献初始研究对象为未行气管插管患者[12，15-20],13篇文献初始研究对象为行气管插管患者[20-33]，有5篇文献未提供进行Meta分析的氧合指数及病亡率指标，未纳入后续的Meta分析[15-19]，故对剩余15篇研究进行了Meta分析[12，20-33]，共538例患者，平均年龄58.5±3.0岁，男性占67.5%。纳入研究的具体筛选流程见图1，纳入Meta分析研究的基本特征见表1。

二、纳入文献的质量评价

纳入Meta分析研究均为英文文献，根据Cochrane 系统评价手册对1项RCT研究[12]进行质量评价，质量为B级，因该文献为medRxiv平台发布的预印本。根据NOS评分量表对14篇观察性研究进行质量评价[20-33]，评分均在5分以上(8分：1篇[29]；
7分：8篇[20-22，26-27，30，32-33]；
6分：3篇[23,25,28]；
5分：2篇[24,31])，扣分的条目为：暴露队列的代表性(2篇)，可比性(6篇)，研究开始前结局的发生(4篇)，随访时间的完整性和充分性(12篇)。

图1 纳入研究的筛选流程图

表1 纳入Meta分析研究的基本特征

续表1

图2 iNO治疗对新冠病毒感染患者氧合指数的影响

1.氧合指数：在评价iNO治疗新冠病毒感染患者中，有13个研究[21-33](包括182例患者)提供了iNO治疗前后氧合指数(PaO2/FiO2比值)的相关资料，均为观察性研究，研究对象均为气管插管患者，将iNO治疗前后氧合指数资料进行比较，两组均不存在异质性(P=0.36，I2=9%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，iNO治疗前后氧合指数比较差异具有统计学意义(SMD=-0.52，95%CI：-0.73～-0.31)，见图2。在未行气管插管的研究对象中，两项RCT研究[12，15]均描述iNO治疗组呼吸急促症状改善更为明显，4项观察性研究[16-19]中，虽无法完全获得iNO治疗前后SPO2/FiO2比值，但是研究均表明iNO 治疗对SPO2/FiO2比值有明显改善作用，其中3项研究[16，18-19]采用了高浓度iNO治疗(160～200 mg/L)。

图3 iNO治疗对新冠肺炎患者死亡率的影响

图4 iNO治疗对是否为阳性反应对新冠病毒感染患者病亡率的影响

2.病亡率：在评价iNO治疗新冠病毒感染患者研究中，有11个研究分别提供了患者ICU[26]、住院期间[16-18，20-21，27]、28 d[12，19]、30 d[29]及90 d[32]病亡率的相关资料,病亡率波动在0%～48.5%。其中有3项研究[12，20-21]提供了iNO治疗组和非iNO治疗组短期死亡率的相关资料，其中iNO治疗组患者83例，非iNO治疗组患者219例，两组存在异质性(P=0.1，I2=56%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者病亡率差异无统计学意义(OR=0.32,95%CI：0.04～2.53，P=0.28)，见图3。进一步采用敏感性分析，发现Moni等[12]的研究为预印本，尚未经过同行评议,结果不完全可靠，在排除该文章后，两组无异质性(P=0.25，I2=24%)，而此时两组患者病亡率差异仍无统计学意义(OR=0.76,95%CI:0.17～3.44，P=0.73)。有8个研究提供了患者对iNO治疗的阳性反应(iNO治疗后氧合指数较治疗前升高比值>10%[25，29，33]或>20%[23，26，28，31-32]定义为阳性)的相关资料，其阳性率在0%～75%，波动较大，其中有2个研究[26，29]提供了iNO治疗是否为阳性患者的病亡率的相关资料，其中阳性患者45例，阴性患者24例，将两组进行比较，均不存在异质性(P=0.72，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，两组患者病亡率差异无统计学意义(OR=0.66,95%CI:0.24～1.80，P=0.42)，见图4。

3.需气管插管率和住院时间:在7篇[12，15-20]关于未行气管插管新冠病毒感染患者的研究中，有5篇研究[12，16-17，19-20]提供了iNO治疗后仍需行气管插管机械通气的相关资料，需行气管插管率波动在0%～46.1%，平均气管插管率为32.4%。有5篇研究[12，16，19-20，29]提供了新冠病毒感染患者住院时间，平均住院时间波动在6～33 d。其中有2篇研究[12，20]提供了iNO治疗组和非iNO治疗组需行气管插管率和住院时间的相关资料，但是两组资料均值比较差异较大，Moni等[12]的研究发现iNO治疗组需气管插管率低(0%～36.3%)，住院时间更长(18.5±9.34 d和16.21±14.81 d)，但Chandel等[20]的研究正好相反，iNO治疗组需气管插管率更高(43.9%和38.3%)、住院时间更短(13±7.03 d 比17.5±14.81 d)，提示未来需更多相关研究评估iNO治疗对新冠病毒感染患者需气管插管率及住院时间的影响。

4.病毒载量:有3篇研究[12，15，19]提到了iNO治疗对新冠病毒感染患者病毒载量的影响，其研究对象均为未行气管插管的患者，其中Safaee等[19]的研究发现经过高浓度iNO(160 ppm)治疗，患者28 d新冠病毒转阴率为70%，2篇RCT研究[12，15]中，iNO治疗后3 d开始，iNO治疗组均比非iNO治疗组的冠状病毒载量下降速度更快，转阴速度更快，提示了新冠病毒感染早期iNO治疗的抗病毒可能。

5.并发症:在iNO治疗新冠病毒感染患者中，最为常见的并发症是高铁血红蛋白(methemoglobin, MetHb)升高，研究[12，15-16，18-20，25，28]发现MetHb会暂时性轻度升高，一般不超过5%，并且一旦停用iNO治疗，MetHb浓度会很快恢复正常[19]；
无论是未行机械通气患者[15-16，18-20]，还是机械通气患者[22，27-28，30]，iNO治疗对心率和血压都未造成影响；
在2篇评估iNO治疗对急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的研究中发现高浓度iNO治疗未对肾功能产生明显影响[19],而正常iNO治疗患者反而比未行iNO治疗患者AKI发生率低[20]；
在具有自主呼吸的新冠病毒感染患者中大剂量使用iNO治疗时(160～200 ppm)均未发现严重不良反应[16，18-19]。总体而言，在新冠病毒感染患者中行iNO治疗的安全性较好。

三、发表偏倚

对氧合指数进行统计分析，将氧合指数绘制成漏斗图，漏斗图显示对称性较好，提示其偏倚不大，见图5。

注 考虑到检验的可信度，对纳入文献不少于10篇的研究因素进行分析图5 iNO治疗对新冠肺炎患者氧合指数影响的漏斗图

iNO具有支气管扩张和肺血管扩张作用，可增加进入肺部的空气量和改善V/Q、降低肺动脉高压，其最初主要用于新生儿肺动脉高压的治疗[34]，后逐渐扩展到成人ARDS患者的治疗[35]。在2003年严重急性呼吸综合征流行期间，对6例重症患者进行了iNO治疗的检测，取得了良好的效果，包括可降低肺动脉高压，改善动脉氧合，减少肺浸润的扩散和密度[36]，进一步的基础研究发现iNO具有抗冠状病毒的作用[37]。在此次新冠病毒感染流行过程中，iNO也是一种针对重型和危重型新冠病毒感染的常见治疗手段，并且可能具有改善氧合、抗病毒、降低肺动脉高压等多重作用。所以本次Meta分析对其安全性和疗效进行了系统性评估。

针对非机械通气的新冠病毒感染患者，研究[12，15-19]均表明iNO治疗可明显改善自主呼吸患者的氧合状态和呼吸困难症状，结果较为一致。针对机械通气患者，部分研究未提示氧合指数明显改善[23，25，27，30，33]，但是通过对13篇研究的Meta分析发现，iNO治疗后可以改善机械通气的新冠病毒感染患者的氧合状态，与既往关于iNO治疗普通ARDS患者的Meta分析结果一致[8]，部分研究未得到阳性结果可能与研究对象较少相关。在3篇部分研究对象为肺动脉高压患者的研究中[21-22，28]，均表明iNO治疗可以改善动脉氧合指数，但仅Feng等[21]的研究提到3例患者中2例患者肺动脉高压可恢复正常。但是在Tavazzi等[28]的研究中，将都经过iNO治疗的新冠病毒感染ARDS患者和既往普通ARDS患者进行比较，发现普通ARDS患者氧合指数改善更佳，这可能与新冠病毒感染ARDS病理生理机制更为复杂相关。

关于病亡率，给予iNO治疗的新冠病毒感染患者病亡率差异较大，这可能与所选研究对象不同有关，而通过Meta分析发现，是否给予iNO治疗对新冠病毒感染患者病亡率无影响，这也与既往的关于ARDS患者使用iNO治疗的Meta分析结果一致[8，38]，而进一步将iNO治疗是否为阳性反应患者分组并对病亡率影响进行Meta分析，也发现两者无明显差异，提示即使对iNO治疗反应较好，也不能明显改善患者预后。而iNO治疗对需气管插管率和住院时间的影响，因相关研究较少且结果差异较大，目前尚不能得到明确结论。

2020年中国一项大规模新冠病毒感染样本分析发现吸烟患者新冠病毒感染率明显低于非吸烟者[39]，因吸烟患者含有高浓度iNO，提示早期给予短暂高浓度iNO存在改善新冠病毒感染患者预后可能[40],并且Frostell等[41]提出iNO治疗的剂量和方式可能对研究结果十分重要。研究发现，对于机械通气患者，通过呼吸机回路给予iNO治疗的浓度通常为低浓度(10～30 ppm)，而低浓度iNO可以改善氧合，但不能改变肺血管反应性及肺内分流[24]。而在未行机械通气的新冠病毒感染患者，部分研究[16，18-19]采用了高浓度iNO(160～200 ppm)治疗，其中还包括孕妇，对即时氧合改善具有效果，对于其他指标的影响尚不明确，提示对于iNO治疗的具体方式和浓度需进一步探索。

在体外[37]和动物水平[42]研究均发现iNO以浓度依赖的方式显著抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒的复制周期，还可抑制病毒蛋白和RNA的合成，NO还能激活气道纤毛运动[43]和黏液分泌[44]，从而增加对呼吸道灰尘和病毒颗粒的清除。关于iNO治疗的抗病毒效果，3项小样本研究[12，15，19]均提示iNO治疗可以使新冠病毒感染患者病毒载量更快下降，病毒转阴时间明显缩短，但是其抗病毒作用还需进一步验证。

关于并发症，无论初始研究对象为机械通气或未行机械通气的患者，高浓度或是低浓度iNO，MetHb升高最为常见，但是均为暂时性，停用后可以很快下降，对心率、血压、肾功能等影响较小，总体安全性较好。

总体而言，对于新冠病毒感染患者，iNO治疗安全性较好。就疗效而言，分析发现iNO治疗并未明显改善新冠病毒感染患者的死亡率，对需气管插管率和住院时间影响尚不明确，但是iNO治疗仍然可以改善新冠病毒感染患者的短效氧合状态，并且早期使用可能还具有抗病毒效应，提示其目前仍存在临床可运用性。但是此次Meta分析中总体纳入的研究对象数量少、差异性较大，未来尚需要大规模RCT研究去证实iNO对新冠病毒感染患者的疗效。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献周永芳：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；
付江泉：研究设计，论文审阅及指导；
董文涛、房东海、胡晓纯：酝酿和设计实验，实施研究，采集数据，分析/解释数据

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