维生素C,联合依托咪酯对膝关节置换术后氧化应激及炎症因子水平的影响

陈慧霞 陈永学 王新波 吕航宇 段静辉 甄书青

随着我国逐渐步入人口老龄化社会，膝骨关节炎的发生率也在逐年提升，作为一种致残率较高的疾病，严重威胁病人的生活质量和身心健康［1-2］。膝骨关节炎一旦发展至终末期，采用全膝关节置换术治疗是最有效的方式［3］。止血带可以降低术中出血量和输血率，无血的手术视野也有利于医生精准操作从而在一定程度上避免损伤神经血管，因此在临床上被广泛应用［4］。然而有研究表明，长时间使用止血带会造成压迫，在松止血带恢复供血时，血液中过多的自由基会攻击恢复供血的组织内细胞，并造成组织损伤，即缺血再灌注损伤，术后具体特征是下肢麻木、肿胀、疼痛、轻度下肢坏死和软组织损伤，严重影响病人术后恢复［5-6］。

依托咪酯是一种常见的非巴比妥类静脉镇静药物，具有起效快、作用时间短、对血流动力学特性影响小的特点［7］。已有研究证实在下肢骨折手术过程中使用依托咪酯维持镇静，能够对抗止血带所致的缺血再灌注损伤，并降低术后麻醉并发症的发生率［5］。Li等［5］的研究显示，在下肢骨折手术中使用依托咪酯维持镇静，可有效维持骨折缺血再灌注损伤后血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，抑制炎症因子的释放，降低术后麻醉并发症的发生率。然而，依托咪酯对部分病人的作用有限。维生素C作为一种抗氧化剂，在抗氧化应激、协助炎症性疾病的消炎及保护血管内皮细胞功能等方面具有强大作用，已被证实可减缓严重烧伤、脓毒症等疾病的进展。有研究［8］表明，口腔颌面部肿瘤病人术后在常规治疗基础上，滴注维生素C 对降低病人术后的氧化应激和炎症反应十分有效，并可降低术后并发症的发生率。然而，目前还鲜有研究报道维生素C联合依托咪酯对下肢缺血再灌注损伤的影响。

本研究通过观察维生素C联合依托咪酯对膝关节置换术后病人氧化应激及炎症因子水平的影响，探讨二者联合使用对于缺血再灌注损伤的影响，旨在为临床应用提供一定参考价值。

一、纳入标准和排除标准

纳入标准：①年龄为25～75周岁；
②美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级；
③身体质量指数（body mass index，BMI）为18.5～27.9 kg/m2。排除标准：①患有严重心、脑、肝、肾功能障碍者；
②对麻醉药物过敏者或有麻醉禁忌证；
③术前1周应用过氧化剂、抗氧化剂或糖皮质激素者；
④患有下肢血管疾病或凝血功能异常者；
⑤具有依托咪酯使用禁忌证。

本研究所有流程均符合赫尔辛基宣言，得到了邯郸市中心医院伦理委员会的批准，所有病人均自愿参与研究，并签署了纸质版知情同意书。

二、一般资料

纳入2020 年6 月至2021 年12 月于我院行择期膝关节置换术的70 例病人，其中男31 例，女39 例，平均年龄为65.66 岁。按随机数字表法平均分为两组，观察组和对照组各35例。

三、方法

（一）麻醉方法

麻醉诱导：观察组病人给予瑞芬太尼注射液0.2～0.3 μg/kg、顺阿曲库铵0.15 mg/kg，咪达唑仑注射液0.05～0.10 mg/kg 及依托咪酯0.2～0.4 mg/kg 进行麻醉诱导；
对照组病人给予瑞芬太尼注射液0.2～0.3 μg/kg、顺阿曲库铵0.15 mg/kg，咪达唑仑注射液0.05～0.10 mg/kg 及 丙泊酚1～2 mg/kg 进行麻 醉 诱导。术中维持：对照组采用连续微量静脉泵注丙泊酚2～4 mg/kg/h、瑞芬太尼0.10～0.25 μg/kg/min 进行术中麻醉维持；
观察组采用连续微量静脉泵注依托咪酯0.3～0.4 mg/kg/h、瑞芬太尼0.1～0.25 μg/kg/min进行术中麻醉维持；
两组同时进行脑电双频指数（BIS）监测，BIS 值控制在40～60。然后对一侧桡动脉进行穿刺置管，并进行有创动脉血压的测定。术中止血带压设定为＜300 mmHg。两组病人均在麻醉诱导前行超声引导下换膝侧股神经阻滞（0.33%罗哌卡因30 mL），手术结束前20 min给予非甾体类抗炎药（酮咯酸氨丁三醇）0.5 mg/kg。待病人苏醒后，将气管导管拔除后送入复苏室，等待完全苏醒时即送返病房。术后镇痛采用多模式镇痛方式对病人疼痛进行缓解。

（二）干预药物

观察组病人在麻醉诱导前10 min、术中麻醉维持时、手术结束时及术后12 h 分别予维生素C 注射液0.5 g（湖北天圣药业有限公司），用0.9%氯化钠稀释至10 mL，然后将其缓慢注射至中心静脉。对照组病人在同样的时间点静脉注射10 mL 0.9%氯化钠注射液。

（三）氧化应激及炎症因子指标的测定

于术前（T0）、术毕麻醉停止前（T1）、术后1 d（T2）、术后3 d（T3）、术后5 d（T4）这5个时间点分别抽取病人的外周静脉血5 mL。离心后，留取上层血清，储存于-80 ℃冰箱中保存待用。SOD 的活性采用黄嘌呤氧化酶法检测；
丙二醛（MDA）的含量采用硫代巴比妥酸比色法测定；
肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6 的水平应用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定。

（四）一般资料的收集

收集并记录病人的年龄、性别、BMI、ASA分级、手术时间、止血带使用时间、气管导管拔除时间，记录病人术中是否发生低血压、高血压，术后是否出现恶心呕吐、苏醒期躁动、苏醒延迟等情况。当术中血压降低幅度超过麻醉前20%或收缩压降低至80 mmHg以下时即定义为低血压；
当术中血压升高超过麻醉前20%或超过160/95 mmHg时则定义为高血压。采用疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）对所有病人的术后1、3、5 d的疼痛程度进行评分。

四、统计学分析

参考已发表的相关文献［5］，采用PASS 11.0.7（NCSS公司，美国）软件估算样本量。所有的统计学分析过程采用SPSS 22.0 软件（IBM 公司，美国）进行。采用均数±标准差（±s）描述符合正态分布的定量资料，采用独立样本t检验比较两组间数据，采用Bonferroni 校正对同组内不同时间点的数据进行两两比较。采用频数表示计数资料，采用卡方检验或Fisher确切概率法进行组间进行比较。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

一、一般资料

观察组中有1例病人于术前要求退出手术并出院，因此，最终观察组纳入34例，对照组纳入35例。两组病人的年龄、性别、BMI、ASA分级、手术时间及止血带使用时间比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05，表1）。

表1 两组病人一般资料的比较

二、两组病人不同时间点氧化应激指标的比较

两组病人在T0 和T1 时间点时，SOD 和MDA 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
在T2、T3、T4 时间点，观察组的SOD 水平显著高于对照组，而MDA水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，图1、2）；
从T0到T4，SOD水平变化趋势为先降低，然后在T4 升高，MDA 水平变化趋势为先升高，然后在T4降低。

图1 两组病人不同时间点SOD水平的比较（与对照组比较，*P＜0.05）

三、两组病人不同时间点血清炎性因子水平的比较

两组病人在T0的TNF-α和IL-6水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
在T1、T2、T3、T4 时间点，观察组的TNF-α和IL-6水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，图3、4）。从T0 到T4 的TNF-α和IL-6水平变化趋势为先升高，然后在T3逐渐降低。

图2 两组病人不同时间点MDA水平的比较（与对照组比较，*P＜0.05）

图3 两组病人不同时间点TNF-α水平的比较（与对照组比较，*P＜0.05）

图4 两组病人不同时间点IL-6水平的比较（与对照组比较，*P＜0.05）

四、两组病人拔管时间及不良反应的比较

观察组和对照组病人的拔管时间分别为（14.53±3.68）min、（15.17±3.75）min，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。各种不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组病人不良反应的比较［例（%）］

五、两组病人术后疼痛评分的比较

观察组术后1 d 和3 d 的VAS 评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组间的术后5 d 的疼痛评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。随着时间的推移，两组的VAS评分都逐渐降低（图5）。

图5 两组病人术后VAS评分的比较（与对照组比较，*P＜0.05）

本研究结果显示联合使用维生素C 注射液和依托咪酯在降低膝关节置换术病人的氧化应激水平、炎症反应、不良反应和术后疼痛程度中具有重要意义。因此，维生素C 联合依托咪酯对预防下肢缺血再灌注导致的相关损伤具有一定预防作用，具有一定临床应用价值。

本研究比较了两组病人5 个时间点的血清SOD、MDA 活性和炎症因子水平。SOD 是一种来源于细胞的活性物质，具有抗氧化作用，是机体氧自由基清除体系的重要成员，可消除代谢过程中产生的有害物质。MDA 是氧自由基代谢生成的脂质过氧化产物，反映组织细胞氧化应激损伤程度。氧化应激与炎症反应是相辅相成的，可相互影响。本研究结果显示，观察组病人术后1～5 d 的血清SOD 活性均显著高于对照组病人，而MDA 水平在术后1～5 d显著低于对照组。缺血再灌注损伤也会导致机体炎症因子的释放增加，加重对机体的损害。我们的研究结果显示，在术后的各个时间点，观察组的TNF-α和IL-6水平均显著低于对照组。这一结果提示，维生素C注射液联合依托咪酯可有效降低膝关节置换术病人的氧化应激水平和炎症反应。有研究［9-11］显示依托咪酯在心血管疾病病人麻醉下手术时具有较好的保护作用，在常规临床剂量下，无论有无心脏病，心率、平均动脉压、肺毛细血管楔形压、中心静脉压、心脏指数等指标间的差异几乎不明显。Jafarova等［12］的研究证实在睾丸扭曲前给予依托咪酯对睾丸缺血再灌注损伤具有一定的保护作用，但效果较为一般。最近的研究［13］显示，对于心脏手术病人，术中静脉注射维生素C 能够有效清除氧自由基，降低术后肺部并发症的发生率，明显改善病人肺功能。李小松等［14］的研究表明，静脉滴注维生素C 注射液能有效减少经腹子宫肌瘤切除术的手术时间、术中出血量及住院时间，这得益于维生素C 在凝血方面的功能。熊苗苗等［15］的研究表明，腹腔镜全子宫切除术中静脉应用维生素C能够减少术后非切口痛的发生率，促进病人术后早期康复。

此外，本研究发现，无论是观察组还是对照组，SOD 活性从T0 到T4 的变化趋势为先降低再升高，MDA 水平从T0 到T4 的变化趋势为先升高再降低，TNF-α和IL-6水平从T0到T4的变化趋势为先升高，然后在T3 点逐渐降低。因此我们推断，术后前3 d由于手术创伤以及止血带引发缺血再灌注损伤造成机体氧化应激和炎症反应逐渐增强，而3 d后病人的机体的氧化应激及炎症反应逐渐降低，因此氧化应激与炎症指标也趋于正常，这与之前的研究报道的结果［4］类似。除此以外，我们发现，随着时间的推移，两组术后VAS 评分都逐渐降低，但相较于对照组，观察组病人术后1、3 d的评分显著降低，这一结果提示，维生素C 注射液联合依托咪酯可有效降低膝关节置换术病人的术后疼痛程度。

然而，本研究还存在一些不足之处。首先，本研究所有研究对象均来自同一家医院，可能存在选择偏倚。其次，本研究分析的氧化应激和炎症因子指标不够全面。在未来的研究中，我们会扩大样本量，进行多中心研究，探究更多氧化应激指标和炎症因子的水平，以获得更为准确的结果。

综上所述，维生素C 注射液联合依托咪酯可有效降低膝关节置换术病人的氧化应激水平和炎症反应，减小缺血再灌注损伤的影响，降低术后疼痛程度。

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