急性胰腺炎抗感染治疗现状

文 艺， 倪童天， 陈 影 综述 毛恩强 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，上海 200025）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多种病因引起胰酶激活，导致胰腺组织自身消化以及胰腺水肿、出血和坏死等局部炎症反应为主要特征的疾病，病情较重者可发生全身炎症反应综合征，还可进展为多器官功能障碍[1]。全球AP发病率为34/10万，男女间无差异，且在全世界范围内持续上升[2]。

AP发病原因较多，最常见的仍是胆结石（45%），其次是酗酒（20%）[3]。随着经济发展和饮食结构的逐渐转变，高甘油三酯血症相关性AP（hypertriglyceridemia-associated acute pancreatitis，HTGAP）的发病率在全球范围内呈上升趋势[4]。HTGAP比非HTGAP临床病程更严重，包括感染性坏死、器官衰竭、入住重症监护室（intensive care unit，ICU）、住院时间更长和死亡风险[5]。其他少见的病因有药物、胰腺囊性恶性肿瘤、病毒感染、代谢因素（如甲状旁腺功能亢进、高钙血症）、血管炎性疾病、自身免疫性疾病、妊娠、创伤等所致。

根据2012年修订的亚特兰大分类，将AP分为轻症AP（mild AP，MAP）、中度重症 AP（moderately severe AP，MSAP）和重症AP（severe AP，SAP）。约20%的病人可发展为MSAP或SAP，可伴有胰腺、胰周组织坏死和（或）器官衰竭，死亡率高达20%～40%[6]。约80%的AP病人需短期住院治疗[1]。当出现局部并发症和器官功能障碍时，MSAP和SAP病人的病程通常长达数周至数月[3]。

AP各个阶段都可合并感染，胰腺感染可进展为SAP，死亡率极高（25%）[7]，但目前关于识别胰腺早期感染、是否需预防性抗感染、开始抗感染治疗的时机及其停用抗菌药物的指征尚未完善，现对相关研究现状进行综述。

胰腺坏死和胰周液体积聚在AP早期阶段是无菌的，但多达40%的病人在疾病过程中发生感染[8]。胆源性AP的发病机制在于胆结石移行并影响主胰管，造成管内高压，胰腺分泌物排出障碍和胰腺血流回流障碍。胰酶被异常激活，引发胰腺自身消化。由此引发的炎症反应最终导致细胞因子释放到体循环，导致毛细血管通透性增加，胰腺坏死[9]。酒精降低胰蛋白酶激活的阈值，导致胰腺细胞坏死[10]。虽然酒精会导致宿主对入侵病原体的防御能力减弱，但未发现酒精导致的AP与感染之间的联系，也未发现酒精与细菌耐药性模式之间存在关联[11]。继发于胰腺坏死的早期肺损伤可释放细胞因子，严重时可导致急性呼吸窘迫综合征，也易使其他器官感染[12]。随后是AP晚期阶段，可持续数周至数月。当全身炎症反应综合征持续存在时，器官衰竭的风险显著增加，感染、坏死引起的脓毒症是出现后期死亡高峰的原因[13]。

AP感染可分为胰腺感染及胰腺外感染（extra-pancreatic infection，EPI）两种类型。胰腺感染最常见类型是胰腺坏死感染。有证据[14]表明，坏死程度与感染风险或症状持续时间无关，因为胰腺坏死感染很少见于第1周。感染性坏死是AP的晚期并发症。肠道屏障的破坏和肠道细菌的移位是感染性坏死的原因[15]。尽管大多数感染由肠源性细菌引起，但坏死物继发感染是如何发展的还不完全清楚[16]。

EPI则多见于肺炎、菌血症、中心静脉导管感染、尿路感染、胆管炎和皮肤软组织感染等[17]。由于胆管炎的发生，EPI在胆源性AP中更常见[11]。

Mowbray等[18]回顾性分析感染性胰腺坏死（infectious pancreatic necrosis，IPN）的病原体。培养结果表明最常见的是肠道细菌，包括肠杆菌科[如大肠埃希菌（20%）和肠杆菌属（10%）]、革兰阳性菌 [如粪肠球菌（22.5%）和屎肠球菌（20%）]以及厌氧菌（12.5%）。另外，这项研究还发现，提早进行抗菌药物治疗与感染样本中多重耐药细菌的存在密切相关。

长期使用多种广谱抗菌药物治疗会引起内源性菌群的深度改变，进而促进念珠菌生长。在抗菌药物治疗前5%～8%的病例发生真菌感染，但在抗菌药物治疗后，真菌感染的发生率上升到20%～30%[19]。真菌感染是AP的严重并发症，可导致发病率和死亡率增加[20]。其中，白色念珠菌感染最为常见，其次是热带假丝酵母菌和克鲁斯假丝酵母菌[21]。

Pando等[22]发现IPN病人肺部感染通常早于IPN，且支气管与胰腺坏死的病原菌相同。所以，当怀疑AP病人有感染症状而影像学上未发现明确的胰腺坏死、感染征象（气泡），且穿刺引流的坏死组织培养和胰周脓液培养为阴性时，可通过多部位病原体培养诊断或排除疑似胰腺感染病人。

关于如何早期识别胰腺感染，血清降钙素原（procalcitonin，PCT）的测定对预测发生IPN的风险可能有价值。一项多中心试验指出，当胰腺坏死病人出现症状后96 h内，PCT值达到3.8 ng/mL或以上，可提示胰腺坏死感染，灵敏度和特异度分别为93%和79%[23]。Párniczky等[7]对来自22个国家的962例AP病人进行荟萃分析，从56个变量分析中发现，临床医师多根据血白细胞、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、脂肪酶和淀粉酶水平的升高来指导抗菌药物治疗。但结果显示上述4个实验室指标与AP早期感染无关，导致发热而疑似感染的病人无法从抗菌药物治疗中获益。PCT水平被证明是早期感染的更好生物标志物，推荐使用PCT而不是血白细胞或CRP作为生物标志物来指导决策。

除PCT[24]及CRP[25]可用于诊断感染外，最近有研究[26]提出联合检测血浆PCT、肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，为 AP 病人继发感染的诊断提供了新思路。入院3 d内PCT、HBP、IL-6水平升高与AP的严重程度和不良预后相关；
PCT、HBP或IL-6水平升高可能是SAP的有用预测因子和AP的独立危险因素。也有学者提出，联合检测CRP、PCT、IL-6、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）对 AP的严重程度有较高的诊断价值[26-28]。

当AP病人的临床表现恶化时，如脓毒症或新发器官衰竭，应行增强CT检查，以评估AP的局部并发症，如感染性胰腺或胰周坏死。如在增强CT上观察到胰腺或胰周坏死区域存在游离气体，则高度怀疑产气微生物感染。但仅约半数感染坏死病人会出现气体形成 （灵敏度56%、特异度97%）[29]。当增强CT对IPN诊断不明确时，可进行CT/B超引导下细针穿刺（fine-needle aspiration，FNA）。FNA可明确病原菌，且灵敏度较高（79%），但12%～25%的病例为假阴性，这也阻碍了其对IPN的诊断[21]。因此，单次FNA结果阴性并不能排除胰腺感染。如临床上高度怀疑胰腺感染时，可重复进行FNA以明确感染来源。在使用抗菌药物前，行FNA进行坏死物培养明确病原菌非常重要。可从经验性广谱抗菌治疗改为靶向治疗，这也更符合抗菌药物管理规范[30]。

抗菌药物无论是作为AP预防还是治疗，应用都很普遍。预防性使用抗菌药物为41%～88%不等[31]。

轻度AP的特点是无器官衰竭和局部或全身并发症发生。通过短期住院治疗包括适度液体复苏、疼痛治疗以及早期经口进食可使临床症状迅速改善，无使用抗菌药物治疗的必要[1]。但在SAP和无菌性胰腺坏死中，是否需预防性使用抗菌药物仍存在争议。预防性使用抗菌药物治疗对死亡率、IPN、EPI以及手术干预等临床结果的影响，目前尚无明确结论。多项研究表明，预防性抗菌药物治疗可降低IPN的发生率[32-33]。但同时也有研究表明，预防性使用抗菌药物与胰腺感染发生率和死亡率无关[32]。一项单中心随机对照试验发现，即便对SAP病人预防性应用亚胺培南，病人仍无法从中获益[34]。所以，多项指南[21,35]并不建议所有AP病人预防性使用抗菌药物，而且认为预防性使用抗菌药物与多重耐药细菌和真菌双重感染的发展有关。建议仅将抗菌药物作为确诊或临床疑似继发感染的治疗手段。

尽管指南不建议预防性使用抗菌药物，但这些建议所依据的研究和荟萃分析大多集中于IPN。目前尚无评估其他相关感染作为主要结果的试验，也不能根据现有证据得出关于抗菌药物预防感染的潜在益处。因此，关于预防性使用抗菌药物治疗的确切适应证还需进一步临床研究。

20%～40%的SAP病人会发生胰腺和胰周坏死的感染，并与器官功能障碍的恶化有关[36]。一项研究[37]对6 970例病人进行系统回顾和荟萃分析，发现IPN和器官衰竭的病死率为35.2%，合并无菌性坏死和器官衰竭的病死率为19.8%。如病人有IPN而没有器官衰竭，死亡率为1.4%。IPN病人死亡的可能性是无菌性坏死病人的2倍多。前者发生器官衰竭和入住ICU的风险也比后者高。所以，IPN与无菌性胰腺坏死相比，抗菌药物的使用以及坏死灶的引流更有必要[38]。

大多数国际指南都未能提供在IPN病人中使用抗菌药物的建议，这可能是由于缺乏相关的研究数据[21,39]。但这些指南也建议，在获得培养结果前，可考虑经验性抗菌药物治疗。如加拿大指南建议确诊IPN的病人使用抗菌药物治疗，并根据坏死组织样本的培养结果细菌的种类和敏感性来制定抗菌药物方案[40]。

怀疑IPN时，经验性治疗用药时应首选包括哌拉西林/他唑巴坦，第三代头孢菌素或氟喹诺酮联合抗厌氧药物如甲硝唑或碳青霉烯类药物[35]。已证实哌拉西林、碳青霉烯类、氟喹诺酮类和头孢菌素类药物在坏死的胰腺组织中有足够的渗透性[38]。酰脲青霉素和第三代头孢菌素对胰腺组织有中等渗透作用，对革兰阴性菌有效，可覆盖胰腺感染中发现的大多数革兰阴性菌的最低抑菌浓度[41]。青霉素、第一代头孢菌素、氨基糖苷类和四环素类药物对AP无效，应避免使用以免引起耐药。但由于我国人群喹诺酮存在高耐药率[42]，故一般仅用于对β-内酰胺类药物过敏的病人。碳青霉烯类药物仅用于危重病人，而耐碳青霉烯类的革兰阴性菌比例高，特别是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌的检出率在2015年后持续增高，可选择联用替加环素或多黏菌素。

合并腹腔感染的SAP晚期病人，可通过血液及胰腺坏死物标本等的培养结果明确病原菌后，根据药物敏感试验结果指导抗菌药物用药。合并有脓毒症的病人应覆盖肠球菌。对万古霉素耐药病人可加用利奈唑胺、替加环素等。指南不推荐常规使用抗真菌药物[35]，但考虑到合并真菌感染是严重的并发症，会导致病人长期死亡率升高[43]，急性胰腺坏死病人应考虑经验性抗真菌治疗，通常使用氟康唑[44]。但对治疗IPN的有效性和安全性，无证据表明联用抗菌药物有任何优势[45]。

胰腺炎的不同阶段均有可能发生脓毒症，这是使用抗菌药物的合理理由。抗菌药物疗程通常持续到微生物清除为止，并定期复查标本培养和药敏结果，以调整用药并监测耐药情况[18]。一旦感染源控制，7～14 d后可停用抗菌药物，但需观察病人是否有脓毒症迹象，可参考PCT水平来评估感染情况[46]。英国一项调查发现，24%的病人抗菌药物治疗3个疗程，抗菌药物使用时间中位数分别为4、5和3.5 d，而最长时间分别达9、66和24 d[47]。由于有时很难评估感染源是否得到控制，因此持续出现脓毒症症状并伴有器官衰竭的病人可能需较长的疗程[45]。

EPI是指AP病人在住院期间发生胰腺外其他器官的感染，是AP的常见临床并发症。EPI的常见部位包括血液、呼吸道、泌尿道、腹腔、胆道和手术切口[48]。EPI发生的相关危险因素有使用全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）、胆源性AP、急性生理学和慢性健康状况评价 Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ） 评分＞8 分和第1周持续全身炎症反应综合征[49]。院外感染的病人发生EPI更频繁，因为AP在住院的头几天很少发生胰腺感染[11]。EPI和胰腺感染都是器官衰竭的独立预测因子[15]。IPN合并EPI会明显增加胰腺炎并发症的发生率和病死率。在AP过程中，需积极评估和治疗EPI，早期发现和控制EPI是AP临床治疗的重要内容。当AP病人有疑似感染的临床症状，但无明确的胰腺感染征象时，可优先考虑EPI的标本培养和治疗。具体用药应根据相应的细菌培养结果决定，如血培养、痰培养、胰腺周围积液培养等[50]。对于胆源性SAP，特别是合并胆管炎的病人，需根据当地流行病学调查结果选择胆道浓度高的抗菌药物。对于合并肺部感染的病人，需针对肺部感染情况选择合适的抗菌药物。

当胰腺坏死合并感染时，及时进行外科干预可有效控制感染灶，降低病人死亡率。临床上多采用多学科微创升阶梯方法，包括经皮超声引导下穿刺引流术、腹腔镜经胃胰腺坏死组织清除术、视频辅助腹膜后清创术、鼻内镜下坏死切除术、开放性外科坏死切除术[51]。通过留取脓液或坏死物标本明确致病菌，根据药敏试验结果和病人器官功能情况选择相对窄谱的抗菌药物[52]。采取个体化抗感染治疗方案。研究表明[53]，SAP术后感染的病原菌主要包括大肠埃希菌、鲍氏不动杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、D群链球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及屎肠球菌和粪肠球菌等易耐药的菌群，使临床抗感染治疗的难度增加。常规性抗菌药物往往抗菌作用不大，因此当细菌培养及其药敏结果未出时，可经验性使用碳青霉烯类抗菌药物。对于耐碳青霉烯类革兰阴性菌，可选用替加环素、多黏菌素或头孢他啶／阿维巴坦的联用方案，并同时完善药敏试验，根据药敏结果指导更合适的抗菌药物。抗菌药物使用时间一般为7～10 d，但主要由感染灶的控制程度及病人本身免疫功能决定。若感染灶未控制或免疫功能低下，都可导致抗菌药物应用时长增加。

AP病人出现IPN表明病情加重，与无菌性坏死病人相比，IPN病人发生器官衰竭和入住ICU的风险升高，其死亡率也会明显增高。鉴于此，临床医师需在抗菌药物治疗的有效性、抗菌药物治疗的时间以及不必使用抗菌药物之间取得平衡。抗菌药物治疗不适用于轻度AP，且不推荐预防性使用抗菌药物，但对于怀疑IPN或确认存在EPI的SAP病人，抗菌药物治疗是必需的。早期诊断、早期控制感染源和适当的抗菌药物治疗是AP合并感染治疗的基石。

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