老年套细胞淋巴瘤患者的治疗进展

郝晓宇，杨萍，景红梅

北京大学第三医院血液科，北京 100191

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种B细胞淋巴瘤，好发于老年人。超过2/3的患者被诊断时年龄＞65岁，新诊断的患者中约1/3年龄＞75岁[1]。MCL的疾病表现具有异质性，不同的临床表现、遗传特点及不同的治疗方法都会对其疾病进程和转归产生影响。近年来，关于MCL治疗方面的研究取得了较大进展，CD20单抗作为诱导缓解的药物被纳入一线治疗方案，以伊布替尼为代表的Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）抑制剂也被证实在MCL中有良好的效果。对于年龄＜65岁的患者，基础健康水平相对较好，推荐的标准治疗方案包括高剂量阿糖胞苷、CD20单抗为基础的诱导缓解治疗，以及随后的自体造血干细胞移植。但对于＞65岁的老年MCL患者，通常基础健康水平欠佳，合并症多，预后不良，并不能良好地耐受上述方案，因此老年MCL患者的治疗依然是一个巨大的挑战。

开始治疗前，对老年患者的基础健康状况进行评估，可帮助临床医师针对患者具体情况选择治疗方案。在老年人群中，仅仅通过美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）来评估是不够的。更加详细的综合老年评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）可提供详尽全面的评估内容。此外还有一些更加简洁的评估工具如G8问卷、弗兰德风险分类筛查工具（Flemish version of the triage risk screening tool，FTRST）可用于评估老年患者的基础状态，预测治疗效果。高龄患者化疗风险评估（chemotherapy risk assessment for high-age patients，CRASH）和癌症与衰老研究小组（Cancer and Aging Research Group，CARG）模型则是很好地评估治疗相关毒性风险的工具[2]。基于这些评估工具的评估结果，个性化选择治疗方案可提高治疗总有效率，降低不良反应发生率及死亡率，改善MCL患者的整体预后。本文对老年MCL患者的治疗进展进行综述。

1.1 苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）方案

BR方案为苯达莫司汀与利妥昔单抗组成的方案。苯达莫司汀是一种细胞毒烷基化药物，因其具有良好的耐受性和有效性，其单药或联合利妥昔单抗被广泛应用于淋巴系统恶性肿瘤的治疗。苯达莫司汀+利妥昔单抗的BR方案是MCL患者的首选初治方案之一，已经有多项研究证实了BR方案的安全性和有效性。多中心Ⅲ期随机对照StiL研究比较了BR方案与经典的利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（R-CHOP）方案的差别，在中位年龄为70岁的患者中，接受BR方案治疗患者的中位无进展生存期（progressionfree survival，PFS）达到69.5个月，而接受R-CHOP方案治疗患者的中位PFS为31.2个月；
同时，与RCHOP方案相比，BR方案治疗患者发生血液学毒性、外周神经病变和口腔炎的比例更低[3]。BRIGHT研究比较了BR方案、R-CHOP方案及利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松（R-CVP）方案治疗MCL患者的疗效，结果显示，接受BR方案治疗MCL患者的5年PFS、治疗反应持续时间均优于R-CHOP和R-CVP方案，且不良反应发生率更低[4]。由此可见，BR方案更适合基础健康水平较差的老年MCL患者，其具有更长的PFS及更好的耐受性。

1.2 R-CHOP方案

R-CHOP方案是目前≥65岁老年MCL患者的一线治疗方案，作为初治患者的诱导缓解方案，R-CHOP方案的总有效率（overall response rate，ORR）可达到94%，完全缓解（complete response，CR）率可达到34%～48%，中位PFS为16.6～22.1个月[5]。在＞60岁的MCL患者中，与利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺（R-FC）方案相比，MCL患者接受R-CHOP方案诱导治疗后总生存期（overall survival，OS）为6.4年，明显优于R-FC方案的3.9年，且血液学毒性发生率低于R-FC方案[6]。

1.3 包含阿糖胞苷的方案

包含高剂量阿糖胞苷（剂量≥1 g/m2）的方案强度较高，老年患者的耐受性差；
而包含减量阿糖胞苷（剂量500 mg/m2）的RBAC500方案能使老年或合并症较多的患者获益。一项针对RBAC500方案的多中心Ⅱ期临床研究纳入的研究对象为＞65岁的老年患者以及≤65岁但不能耐受高剂量化疗和自体造血干细胞移植的患者，结果显示，91%的患者在4～6个周期治疗后达到了CR[5]。2021年美国血液学会（American Society of Hematology，ASH）年会上报道了上述研究的长期随访结果，7年PFS率和OS率分别为56%和63%，达到CR患者的7年PFS率为59%。由此可见，RBAC500方案在老年MCL患者中显示出持续的疗效，是对于老年患者耐受性好且疗效确切的方案之一。

1.4 伊布替尼+利妥昔单抗（IR）方案

老年（年龄＞65岁）MCL患者中，伊布替尼联合利妥昔单抗的IR方案作为初始治疗方案并给予伊布替尼续贯维持治疗后，患者的ORR为96%，其中71%的患者达到CR，3年PFS率和OS率分别为87%和94%，不足5%的患者出现了骨髓抑制[7]。IR方案治疗老年MCL患者能够获得较高的缓解率，可作为一般健康状况欠佳的老年MCL患者的初始治疗方案。

利妥昔单抗维持治疗是目前自体干细胞移植后MCL的标准治疗方案，来那度胺、硼替佐米、利妥昔单抗+硼替佐米维持治疗也被研究证明有较好的安全性和有效性。

2.1 利妥昔单抗维持治疗

在老年MCL患者中，R-CHOP方案后利妥昔单抗维持治疗患者的中位PFS为5.4年，中位OS为9.8年[8]。研究显示，自体造血干细胞移植后利妥昔单抗维持治疗显著提高了无事件生存率（eventfree survival，EFS）、PFS率及OS率[9]。

2.2 来那度胺维持治疗

意大利Linfomi基金会（Fondazione Italiana Linfomi，FIL）的一项多中心、随机、Ⅲ期临床研究发现，对于接受包含阿糖胞苷或利妥昔单抗诱导治疗、序贯自体造血干细胞移植的患者，来那度胺维持治疗提高了治疗疗效，3年PFS为80%；
但同时，3～4级血液学毒性及非血液系统不良反应发生率均高于对照组[10]。表明来那度胺维持治疗应用于一般健康状况差的老年患者中需要进一步研究的支持。

2.3 硼替佐米维持治疗

自体干细胞移植后硼替佐米维持治疗可提高患者的PFS，硼替佐米维持治疗8年的PFS率为64.4%[11]。而硼替佐米与利妥昔单抗联合作为自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）后维持治疗的2年PFS率为90.2%，2年OS率达到94.7%，该方案耐受性好，3级以上不良反应发生率较低[12]。硼替佐米单药或联合维持治疗在一般健康状况差的老年患者中的疗效值得进一步研究。

3.1 蛋白酶体抑制剂

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，选择性与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体26S亚单位的活性，减少核因子κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor-κB，IκB）的降解，进一步抑制细胞增殖相关基因的表达，最终导致细胞凋亡[13]。早在2003年，美国食品药品管理局（FDA）就已经批准包含硼替佐米的方案作为MCL的二线治疗方案，在可耐受高剂量R-CHOP方案及造血干细胞移植的MCL患者中，硼替佐米作为巩固和维持治疗有令人满意的有效性和耐受性[11]。

LYM-3002研究的初步结果表明，硼替佐米+利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松（VRCAP）方案治疗不耐受骨髓移植的MCL患者的中位PFS为24.7个月，4年OS率为64.4%，显著优于R-CHOP方案[14]。硼替佐米、利妥昔单抗、苯达莫司汀、地塞米松联合用药方案作为年龄≥65岁老年MCL患者的一线治疗方案时，2年PFS率可达到70.0%，4年OS率可达到86.6%[15]。这些研究结果表明，包含硼替佐米的方案对于老年MCL患者是有效的，但加入硼替佐米所增加的神经毒性和血液学毒性也值得关注。

近年来，一些新型蛋白酶体抑制剂也逐渐应用于MCL的治疗研究领域。卡非佐米（Carfilzomib）是第二代蛋白酶体抑制剂，较硼替佐米有更好的特异性和较少的周围神经毒性[16]，在一项小样本研究中，对于中位年龄为68岁的MCL患者，卡非佐米与伊布替尼联用的耐受性较好[17]。伊沙佐米（Ixazomib）是一种新型口服蛋白酶体抑制剂，相较于硼替佐米，伊沙佐米给药途径更便利，外周神经毒性更低，是非常有应用潜力的新药。目前针对伊布替尼联合伊沙佐米治疗MCL的研究PrE0404正在进行中。此外，已有研究探讨马里佐米（Mar-izomib）、奥泼佐米（Oprozomib）等药物治疗复发难治性多发性骨髓瘤的疗效，这类新型蛋白酶体抑制剂能否为老年复发难治性MCL患者带来新的治疗可能值得期待。

3.2 BTK抑制剂

对于包括MCL在内的多种B细胞肿瘤，B细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR）对肿瘤细胞的存活有重要作用，而BTK是BCR途径中的关键激酶。BTK抑制剂是一类通过抑制BTK来抑制B细胞肿瘤生存和增殖的药物，这类药物包括伊布替尼、阿卡鲁替尼、泽布替尼等。

3.2.1 伊布替尼伊布替尼是最早被批准应用于B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂，不良反应包括腹泻、无力、恶心、呼吸困难，也有部分患者会出现感染、出血及心律失常。在中位年龄为68岁的MCL患者中，伊布替尼单药治疗的ORR达到67%，CR率为23%，中位缓解持续时间为17.5个月，2年PFS率为31%[18]。伊布替尼联合利妥昔单抗治疗复发难治性MCL患者（中位年龄67岁）的CR率为44%[19]；
伊布替尼联合维奈托克（Venetoclax）治疗中位年龄为68岁的MCL患者的CR率可达72%，优于伊布替尼单药治疗[20]。

3.2.2 阿卡替尼（Acalabrutinib）阿卡替尼是一种高选择性的新型BTK抑制剂，其脱靶效应小，缓解持续时间长，耐受性好，常见的不良反应包括腹泻、头痛、中性粒细胞减少、贫血及肺炎。在阿卡替尼单药治疗的Ⅱ期ACE-LY-004试验中，中位年龄为68岁的复发难治性MCL患者接受了阿卡替尼口服治疗[21]，长期随访后得到的ORR为81%，CR率为43%，中位PFS为20个月，2年PFS率为49%[22]。

3.2.3 泽布替尼（Zanubrutinib）泽布替尼是新型第二代BTK抑制剂，具有高选择性，可特异并持久地结合BTK发挥抗肿瘤作用，脱靶效应小。泽布替尼治疗复发难治性MCL患者的客观缓解率为84%，CR率为68.6%，中位持续缓解时间和PFS分别为19.5个月和22.1个月，1年PFS率为76%，最常见的3级以上不良反应为中性粒细胞减少及肺部感染[23]。

3.2.4 吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib，LOXO-305）吡托布鲁替尼是一种新型高选择性的BTK抑制剂。BRUIN研究中纳入了61例MCL患者，对于其中可评估疗效的52例MCL患者，吡托布鲁替尼的ORR达到52%，其中有14例患者达到CR[24]。该研究证明吡托布鲁替尼在多种B细胞肿瘤中是有效的，同时有令人满意的安全性；
即使在对其他种类BTK抑制剂耐药的患者中，吡托布鲁替尼也能获得良好的效果，这为复发难治性MCL患者提供了新的治疗可能性。

3.3 B细胞淋巴瘤/白血病- 2（B cell lymphoma/leukemia- 2，Bcl- 2）抑制剂

维奈托克是一种口服的选择性Bcl-2抑制剂，通过抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达来抑制恶性B细胞的存活。对于复发难治性MCL患者，维奈托克单药治疗的ORR为50%～75%，CR率能达到21%，中位PFS为8.0～11.3个月[25-26]。维奈托克与伊布替尼联合治疗16周的CR率达到42%，ORR可达到71%，最主要的不良反应为腹泻、乏力、恶心呕吐[20]，表明BTK和Bcl-2双靶向方案可以提高MCL患者的治疗效果。OAsls研究则证明，伊布替尼、奥妥珠单抗（Obinutuzumab）和维奈托克三药联合治疗的耐受性好，可提高缓解深度，延长缓解时间，2年PFS率和OS率分别达到69.5%和68.6%[27]。越来越多的临床研究结果可能会改变维奈托克在MCL治疗中的地位，在BTK耐药后、嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治疗前，维奈托克目前仍被视为桥接治疗药物的重要选择之一。

3.4 免疫调节剂

来那度胺是一种口服免疫调节剂，可抑制肿瘤相关血管生成、刺激T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞功能以及下调细胞周期蛋白D1的表达，从而被应用于MCL的治疗中。对于复发难治性MCL患者，MCL-001试验评估了来那度胺对硼替佐米治疗后进展MCL患者的疗效，该研究纳入患者的中位年龄为67岁，63%的患者是年龄≥65岁的老年MCL患者。在该研究中，来那度胺治疗复发难治性MCL患者的ORR为28%，其中CR率为8%，中位缓解持续时间为16.6个月，中位PFS为4个月，中位OS为19个月，最常见的3～4级不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和肺炎[28]。

也有研究分析了多种新药联合治疗的效果。PHILEMON研究发现，伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗三药联合治疗复发MCL患者的ORR为74%，其中CR率为54%；
该方案在预后较差的母细胞/多形性以及TP53突变的MCL患者中也有令人满意的疗效[29]。维奈托克、来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发难治性MCL的ORR为56%[30]。基于不同抗肿瘤机制新药的联合治疗值得更多临床试验的探索。

3.5 磷脂酰肌醇- 3-激酶（phosphoinositide 3-ki-nases，PI 3 K）抑制剂

PI3K蛋白参与BCR信号转导，该通路的失调与淋巴瘤等其他恶性肿瘤有关，因此PI3K可以作为MCL治疗的潜在靶点。新型高特异性的PI3K抑制剂——厄布利塞（Umabralisib）与嵌合单克隆抗体厄布利塞和维奈托克在慢性淋巴细胞白血病中的联用显示出良好的耐受性和反应性，该试验已扩大范围包括了MCL[31]，可以期待PI3K抑制剂在MCL中发挥更重要的作用。

3.6 CAR-T

近年来兴起的CAR-T给复发难治性MCL患者带来了新希望，抗CD19 CAR-T疗法在复发难治性MCL患者中取得了瞩目的治疗效果。在ZUMA-1研究中，抗CD19 CAR-T疗法阿基仑赛（Axicabtagene Ciloleucel）对B细胞淋巴瘤患者起到了持久的诱导缓解效果，平均OS超过2年[32]。基于ZUMA-2研究结果，2020年7月美国FDA批准了第1种用于复发难治性MCL患者的CAR-T疗法Brexucabtagene Autoleucel（KTE-X19）。

ZUMA-2试验是一项单臂、多中心、开放标签研究，共纳入74例复发难治性MCL患者，这些患者既往接受包括蒽环类药物、苯达莫司汀、抗CD20单抗、BTK抑制剂治疗后复发，其中高疾病负担者接受了糖皮质激素、伊布替尼或阿卡替尼的桥接治疗，结果显示，抗CD19的CAR-T疗法Brexucabtagene Autoleucel单次输注治疗的ORR可达到87%，CR率为59%；
该研究中有94%的患者发生了3级以上不良反应，包括细胞因子释放综合征（15%）、神经毒性（31%）、感染（32%）[33]。利基迈仑赛（Lisocabtagene Maraleucel）目前正在进行另一项CD19 CAR-T研究，在该研究中，21例复发MCL患者在接受试验药物后ORR达到了84%，CR率为59%，该方案在75%的母细胞亚型患者中有效[34]。

对于老年MCL患者，治疗开始前应进行综合评估。全面的老年评估能够评估患者的营养、认知、情绪情况，识别接受治疗后可能的毒性反应、功能受损以及早期死亡的风险，进一步根据患者的一般状态和潜在风险进行治疗方案的选择[2]。目前常用的评估方法有ECOG体力状况评分、G8问卷、FTRST、CRASH、CARG等。借助各项老年综合评估工具，老年MCL患者大致可被分为健康、脆弱、虚弱三类。需要注意的是，不同的老年评估工具具有不同的评价指标和评分阈值，临床工作中可联合使用一种或多种评估工具，目前尚无针对老年MCL患者统一而明确的标准。对于一般健康状况好的老年MCL患者，治疗方案的选择更加积极，可选择标准的一线治疗方案，常规方案如R-CHOP诱导缓解及利妥昔单抗的维持治疗，BR方案亦是可选择的标准方案，其他方案包括VR-CAP方案、R-BAC方案；
若患者一般情况可耐受，可行ASCT巩固治疗。而对于一般健康状况相对较差的脆弱老年MCL患者，通常采取的策略为药物减量方案和毒性较小的药物组合，可尝试联合新药，在尽可能控制病情的基础上改善生活质量，通常选择BR方案、减量的R-CVP方案，也可尝试免化疗方案如利妥昔单抗+来那度胺（R2）方案、BTK抑制剂单药治疗等[35]。对于健康状况最差的虚弱老年患者，治疗目的在于姑息性地控制症状和维持生活质量，应更加谨慎地选择减量的治疗方案，可选择利妥昔单抗单药或BTK抑制剂单药治疗[36]，也可以考虑口服方案，如泼尼松+依托泊苷+甲苄肼+环磷酰胺（PEP-C）方案，姑息性的放疗可以缓解局部症状[37]。这些方案对于一般状况差的老年患者耐受性较好，但疗效并不肯定。

相较于年轻患者，老年患者合并症较多，包括肝肾功能不全、心脑血管疾病，此外，活动功能的减退也会加重深静脉血栓形成风险，因此对于有不同合并症的患者，应当个体化评估合并症的严重程度，尽量避免选择可能加重其合并症的药物，用药期间严密监测重要脏器功能。

对于合并慢性乙型肝炎、肝功能不全的患者，应用利妥昔单抗时需格外谨慎，因为利妥昔单抗可能导致病毒的重激活，可能进一步导致危及生命的爆发性感染，在用药前可适当使用抗病毒药物，严密监测患者的肝功能。对于合并肾功能不全的患者，选择来那度胺治疗时应根据肌酐清除率调整剂量，规律复查血肌酐水平，监测肾小球滤过率的变化。对于有血栓栓塞风险的患者，应警惕来那度胺增加静脉血栓栓塞的风险；
必要时可在来那度胺用药的同时口服小剂量阿司匹林或应用低分子肝素以预防血栓[35,38]。有研究显示，BTK抑制剂可能导致心房颤动的发生风险增加，这可能是应用BTK抑制剂与Tec家族蛋白酪氨酸激酶交叉反应，进而导致有心肌保护作用的PI3K-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路活性降低[39]；
伊布替尼也可能增加室性心律失常的发生风险[40]。因而对于合并心脏疾病的患者，应用以伊布替尼为代表的BTK抑制剂时，应谨慎选择药物，用药过程中严密监测患者的心功能。

未来MCL的治疗应是基于疾病的临床表现和生物学表现来确定，治疗开始前应用老年综合评估工具充分评估患者的一般状况，据此个体化选择治疗方式。传统治疗结合新药和新疗法，可达到更长时间、更彻底的缓解。对于老年患者，R-CHOP方案、BR方案、IR方案及包含减量阿糖胞苷方案都有较好的疗效和安全性。近年来，对于硼替佐米、BTK抑制剂、Bcl-2和免疫调节剂、PI3K抑制剂、CAR-T疗法的探索使用取得了较大进展。传统方案与新药联合、不同新型药物联合不同方案也为进一步提高老年MCL患者的缓解率带来了新希望；
但同时，老年患者基础健康水平低，对药物耐受性较差，联合治疗带来的不良反应也同样值得关注。期待未来有更多的前瞻性多中心研究来探讨老年MCL患者在各种治疗下的结局，以获得更多治疗选择的证据，帮助临床医师针对患者特点个体化地选择治疗方案。

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